经导管动脉栓塞术(TAE)广泛应用于富血供肿瘤、动静脉畸形(AVMs)、动脉瘤和出血、子宫肌瘤的临床治疗，尤其是晚期肝癌(HCC)的治疗。在医学影像设备的引导和监测下，栓塞剂经插入到动脉中的细小导管递送到靶标病灶部位。它们阻断血液流动，切断肿瘤所需的营养和氧气供应，使肿瘤因缺少营养物质而萎缩死亡。与其他治疗方法相比，TAE具有微创、风险小、恢复时间快等优点。
在外科手术过程中，通过影像设备实时跟踪栓塞剂的位置与分布是一项基本要求。商业栓塞剂一般自身不可显影，栓塞过程需借助碘剂类造影剂显影，而造影剂会引起患者的许多不良反应，如水肿、恶心、呕吐等。特别是一些碘过敏的患者，碘类造影剂限制其栓塞治疗术的应用。其次，造影剂容易与栓塞剂分离，导致成像模糊和误诊。过量游离的造影剂也会对身体产生毒副作用。另外，由于造影剂易被快速代谢，显影时间短，导致TAE术后复查困难。因此，制备可显影栓塞剂为提高栓塞手术的疗效与安全性，以及为术后示踪提供新的可能性。
近期，华中科技大学杨祥良教授课题组采用电喷雾技术制备了自显影的硫酸钡海藻酸盐（BaSO4@BaAlg）栓塞微球。粒径约为3.5μm的BaSO4颗粒均匀嵌在海藻盐的基质中。体内研究表明，像BaSO4这样的重金属盐作为X射线造影剂是相对安全的。在电喷雾过程中，原位生成的BaSO4显影剂颗粒被正在交联的海藻酸盐微球紧密包裹在其交联网络中。因为该造影剂与海藻酸盐微球是同时形成的，因此，与其他通过简单的物理混合方式制备的含金属盐的栓塞剂相比，BaSO4颗粒在海藻酸盐基质中分散更均匀，锚定更稳定。由于造影剂(BaSO4)和栓塞剂(藻酸盐微球)是一体的，影像设备下观测到的显影结果即为栓塞材料的真实情况，没有任何偏差。此外，还解决了TAE手术后的复查问题。BaSO4@BaAlg微球可直接显示栓塞剂在血管内的位置和分布，无需任何额外操作。采用电喷雾技术，可以方便地控制单分散BaSO4@BaAlg微球的粒径和X射线可视性，获得准确的输送精度和可预测的阻塞程度。
图1. 一步法制备包载硫酸钡显影剂的海藻酸盐微球的示意图。其中NaAlg代表海藻酸钠，BaAlg代表海藻酸钡，BaSO4@BaAlg代表包载硫酸钡的海藻酸钡微球。
在前期成功研制可显影硫酸钡海藻酸钠栓塞微球的基础上，杨祥良老师课题组采用一步电喷雾法进一步制备了显影效果更佳可负载化疗药物的钽纳米颗粒海藻酸钙(Ta@CaAlg)微球。其中，钽纳米颗粒在微球中均匀分布；单分散微球的尺寸和X射线可视程度可以通过调节电喷雾电压、喷丝头尺寸、电喷雾溶液浓度等电喷雾参数来调控。将Ta@CaAlg微球注射到正常家兔的肾动脉中，在无额外造影剂的条件下，整个栓塞过程清晰可见，实现了从末梢血管，叶间动脉，肾段动脉到肾动脉主干的逐级栓塞。该微球具有良好的长期X射线可见性，同时具有较高的化疗药物载药量和控释性能。Ta@CaAlg微球不仅可以提供栓塞过程的可视化，化疗药物的缓释，还可以解决TACE术后患者复查的相关问题。因此，这些微球具有造影剂、栓塞剂和化疗剂的三重功能，可以通过实时反馈TACE手术中栓塞剂的位置和分布，从而提高经导管动脉栓塞的准确性。
图2.利用电喷雾技术一步制备包载钽纳米颗粒海藻酸钙微球的示意图。其中NaAlg代表海藻酸钠，Ta代表钽纳米颗粒，CaAlg代表海藻酸钙，Ta@CaAlg代表包载钽纳米颗粒的海藻酸钙微球。
图3. 负载钽粉的海藻酸钙微球的粒径与电喷雾电压的关系。其中，A～E分别代表电压为24 kV、14 kV、10 kV、5 kV和3 kV时，制备的显影微球的光学显微镜照片。
综上所述，通过一步电喷雾法可成功制备可显影栓塞微球，通过对电喷雾参数如喷丝头尺寸、电压、浓度、流量等参数的优化，制备出不同尺寸的单分散球形微球（BaSO4@BaAlg、Ta@CaAlg），以满足临床应用的各种要求。微球具有显著的X射线可视性和良好的栓塞效果，可用于经导管动脉栓塞手术过程中的实时成像和长期无创复查。这将大大提高患者的生活质量，同时可以降低治疗成本。
附：文献信息
1. Qing Du, Guofeng Zhou and Xiangliang Yang, et al., Fabrication of inherently radiopaqueBaSO4@BaAlg microspheres by a one-step electrospraying method for embolization，J. Mater. Chem. B, 2018,6, 3522-3530.
2. Jian Zeng, Qing Du, Chuansheng Zheng and Xiangliang Yang, et al., Radiopaque and uniform alginate microspheres loaded with tantalum nanoparticles for real-time imaging during transcatheter arterial embolization, Theranostics 2018; 8(17):4591-4600.
