手术切除是治疗实体肿瘤的有效手段，但切缘阳性易致复发与转移。术后化疗虽常用，但疗效受限且副作用大。部分化疗药物能诱导免疫原性细胞凋亡，启动抗肿瘤免疫反应，为免疫治疗提供策略。然而，仅凭此不足以根治肿瘤。因此，研发新的术后辅助治疗策略，增强抗肿瘤免疫反应，抑制肿瘤复发与转移，成为临床难题。

激活肿瘤细胞或抗原呈递细胞（APCs）内的STING-IFNβ信号通路，能够显著增强免疫介导的肿瘤杀伤效应。然而，经典核苷酸类STING激动剂因细胞膜通透性差及对磷酸二酯酶敏感，其临床应用受到严重制约。近期研究表明，非核苷酸类STING激动剂MSA-2展现出更高的体内稳定性、更优的细胞摄取效率以及较低的副作用。尽管如此，与多数STING激动剂相似，MSA-2的作用时长仍受限于STING的快速溶酶体降解。尽管频繁给药可部分缓解此问题，但患者依从性受损及感染风险增加成为新的挑战。

近日，中山大学附属第三医院纳米医学中心李明强、陶玉和许彦腾研究团队联合厦门大学何伟玲，在期刊Nature Communications上发表了最新研究成果“Cascaded immunotherapy with implantable dual-drug depots sequentially releasing STING agonists and apoptosis inducers”。研究者创新性地设计了一种可原位植入的静电纺丝-3D打印水凝胶支架三明治状双药载库（MS-DF-MS）。MS-DF-MS结合化疗与免疫治疗，通过级联自强化协同作用，在术后植入时能够诱发持久且高效的抗肿瘤免疫反应，有效抑制肿瘤的复发与转移（见图1）。

图1 研究示意图。

在静电纺丝-3D打印水凝胶支架三明治状双药载库中，MSA-2被负载于3D打印的水凝胶支架外层（MS），而化疗药物DOX则被封装于PLGA静电纺丝内层（DF）。这一设计实现了两种药物在肿瘤残余部位的长期缓慢释放。得益于外层支架提供的物理屏障效应及药物溶解度差异，MSA-2先于DOX释放，确保了治疗的时序性（见图2）。

图2 静电纺丝-3D打印水凝胶支架三明治状双药载库的性质。

图3 静电纺丝-3D打印水凝胶支架三明治状双药载库引发体内长效免疫抗肿瘤术后复合和转移。

研究者创新性地揭示了MSA-2优先释放能有效激活肿瘤细胞与APCs的STING-IFNβ通路，并触发内质网应激介导的免疫原性凋亡。随后释放的DOX不仅增强这一凋亡过程，释放大量肿瘤相关抗原，还导致线粒体损伤，释放内源性dsDNA，进一步激活STING-IFNβ通路。关键发现在于MS-DF-MS体系通过促进微管解聚，阻止STING降解，确保STING-IFNβ通路长效激活，突破单一疗法局限。这一双药储库系统，在肿瘤切除后植入，实现STING激动剂与免疫原性凋亡诱导剂的序贯缓释，通过级联自强化效应显著提升免疫治疗效果（见图7）。本研究为抑制肿瘤术后复发和转移提供了新型、高效的治疗策略，展现出巨大潜力。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-56407-7

人物简介：

李明强，中山大学附属第三医院纳米医学中心研究员，博士后合作导师，博士生导师，专注于生物材料、纳米医学及组织工程领域，特别是在基因编辑、药物控释、高分子纳米药物及微流体生物应用方面有着深入研究。李明强研究员已在Nature Communications、Science Advances、Advanced Materials、Signal Transduction and Targeted Therapy、Advanced Functional Materials、Advanced Science、Biomaterials等权威期刊发表多篇高水平论文，其中多篇入选高被引论文及杂志封面。李明强研究员已获批国家优秀青年科学基金、广东省杰出青年基金等项目，并被斯坦福大学评为“全球前2%顶尖科学家”。李明强研究员担任Biomaterials、Journal of Tissue Engineering、Chinese Chemical Letters、Med-X和Bioengineering期刊的编委，并在Journal of Nanobiotechnology、Journal of Tissue Engineering、Advances in Polymer Technology等期刊担任客座编辑。